Die Gentherapie ist in den letzten Jahren zu einer großen Neuigkeit geworden, was zum Teil auf die rasante Entwicklung der Biotechnologien zurückzuführen ist, die es Ärzten ermöglichen, solche Behandlungen durchzuführen. Im Großen und Ganzen handelt es sich bei der Gentherapie um eine Technik zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten durch Veränderung des DNA-Gehalts oder der Expression von Zellen, häufig durch den Ersatz defekter Gene durch funktionsfähige.
Der Begriff „Gentherapie“ taucht manchmal in Fehlinformationen über mRNA-Impfstoffe auf, zu denen auch die COVID-19-Impfstoffe von Pfizer und Moderna gehören. Diese Impfstoffe enthalten mRNA, eine genetische Cousine der DNA, die Zellen dazu anregt, das „Spike-Protein“ des Coronavirus herzustellen. Die Impfstoffe verändern die DNA der Zellen nicht und nachdem die Spitze erzeugt wurde, zerstören die Zellen den größten Teil der mRNA. Zu den weiteren Impfungen gegen COVID-19 gehören virale Vektorimpfstoffe von AstraZeneca und Johnson & Johnson, die DNA in Zellen transportieren, um diese zur Produktion von Spike-Proteinen zu veranlassen. Die Zellen, die die Spike-Proteine mithilfe von Anweisungen aus mRNA- oder viralen Vektorimpfstoffen herstellen, werden vom Immunsystem angegriffen, sodass sie nicht lange anhalten. Dies unterscheidet sich von der Gentherapie, die darauf abzielt, die Zellfunktion langfristig zu verändern.
DNA ist ein Molekül, das genetische Informationen speichert, und Gene sind Teile genetischer Informationen, die Zellen verwenden, um ein bestimmtes Produkt, beispielsweise ein Protein, herzustellen. DNA befindet sich im Zellkern, wo sie in Chromosomen verpackt ist, und auch in Mitochondrien, den „Kraftwerks“-Organellen außerhalb des Zellkerns.
Während es mitochondriale Erkrankungen gibt, die eines Tages mit Gentherapie behandelt werden könnten, bezieht sich der Begriff „Gentherapie“ derzeit auf Behandlungen, die auf nukleare Gene abzielen – die Gene auf den 23 Chromosomenpaaren im Zellkern.
Darstellung der DNA in Chromosomen, die sich dann im Zellkern befindet. BSIP/UIG
Klassischerweise bezieht sich Gentherapie auf den Prozess, entweder ein dysfunktionales Gen „auszuschalten“ oder eine Kopie eines funktionierenden Gens in den Zellkern einzufügen, mit dem Ziel, die Zellfunktion zu verbessern. Gegenwärtig zielt die Gentherapie auf Krankheiten ab, die auf einem Problem mit einem einzelnen Gen oder höchstens einigen Genen beruhen, und nicht auf Krankheiten, die viele Gene betreffen.
Allerdings erweitert sich das Gebiet der Gentherapie mittlerweile um Strategien, die nicht alle in die klassische Kategorie des Ausschaltens schlechter Gene oder des Hinzufügens guter Gene fallen. Forscher von Sangamo Therapeutics entwickeln beispielsweise genetische Behandlungen für die Parkinson-, Alzheimer- und Huntington-Krankheit, die durch die Verstärkung oder Unterdrückung der Aktivität bestimmter Gene wirken.
Obwohl Behandlungen Gene zu Zellen im Körper hinzufügen, Gene ausschalten oder die Funktion von Genen auf irgendeine Weise verändern können, zielt jede Gentherapie auf Zellen in bestimmten Körpergeweben ab. Wenn Wissenschaftler und Ärzte also darüber sprechen, was Gentherapie mit der DNA macht, meinen sie nicht die gesamte DNA im Körper, sondern nur einen Teil davon.
Die Gentherapie kann sowohl ex vivo als auch in vivo durchgeführt werden.
Ex-vivo-Gentherapie bedeutet, dass Zellen aus dem Körper entnommen, verarbeitet und dann in den Körper zurückgeführt werden. Hierbei handelt es sich um einen Ansatz zur Behandlung genetisch bedingter Blutzellkrankheiten, bei dem dem Patienten Knochenmark entnommen werden kann und Stammzellen aus diesem Knochenmark mit einer Gentherapie behandelt werden können – beispielsweise um ein fehlendes oder nicht richtig funktionierendes Gen zu ersetzen – und die transformierten Zellen können dem Patienten zurück injiziert werden.
In-vivo-Gentherapie bedeutet, dass die Gentherapie selbst einer Person verabreicht oder infundiert wird. Dies könnte eine Injektion direkt in die anatomische Stelle sein, an der die Gentherapie benötigt wird (ein häufiges Beispiel ist die Netzhaut), oder es könnte eine Injektion oder Infusion der genetischen Nutzlast bedeuten, die an das Körpergewebe abgegeben wird, wo sie benötigt wird.
Bei der Gentherapie können Gene in menschliche Zellen und Gewebe eingeführt werden, um eine Krankheit zu behandeln. Dieses Diagramm zeigt ein Beispiel einer Ex-vivo-Gentherapie. Aldona Grishkeviciene
Sowohl bei der Ex-vivo- als auch bei der In-vivo-Gentherapie wird die genetische Ladung in einen als Vektor bezeichneten Behälter verpackt, bevor sie an Zellen oder den Körper abgegeben wird. Ein solcher Vektor ist das Adeno-assoziierte Virus (AAV). Hierbei handelt es sich um eine Gruppe von Viren, die in der Natur vorkommen, deren normale Gene jedoch entfernt und durch eine genetische Belastung ersetzt wurden, wodurch sie zu Vektoren für die Gentherapie werden.
AAV wird seit vielen Jahren zur Durchführung von Gentherapien eingesetzt, da es eine gute Sicherheitsbilanz aufweist. Es ist viel weniger wahrscheinlich, dass es eine gefährliche Immunantwort auslöst als andere Viren, die vor Jahrzehnten als Vektoren verwendet wurden, als die Gentherapie noch in den Kinderschuhen steckte. Darüber hinaus ermöglicht die Verpackung genetischer Nutzlasten in AAV-Trägern, dass injizierte oder infundierte Gentherapie zu bestimmten Körpergeweben gelangt, wo sie benötigt wird. Dies liegt daran, dass es viele Arten von AAV gibt und bestimmte Arten von bestimmten Geweben oder Organen angezogen werden. Wenn also genetische Ladung beispielsweise Leberzellen erreichen muss, kann sie in eine Art AAV verpackt werden, das gerne zur Leber gelangt.
In den Anfängen der Gentherapie, die 1989 begann, verwendeten Forscher Retroviren als Vektoren. Diese Viren transportierten ihre genetische Ladung direkt zu den Kernchromosomen des Patienten. Es gab jedoch Bedenken, dass diese Integration neuer DNA in Chromosomen zu krebserregenden Veränderungen führen könnte, weshalb diese Strategie zunächst aufgegeben wurde. (In jüngerer Zeit haben Wissenschaftler Retroviren erfolgreich in der experimentellen Gentherapie eingesetzt, ohne Krebs zu verursachen; beispielsweise wurde eine auf Retroviren basierende Therapie zur Behandlung von Säuglingen mit der „Bubble-Boy-Krankheit“ eingesetzt.)
Die Forscher wandten sich von Retroviren ab und wandten sich Adenoviren zu, die den Vorteil boten, die genetische Ladung in Form eines Episoms zu übertragen – einem DNA-Stück, das im Zellkern als Gen fungiert, aber eine von den Chromosomen getrennte Einheit bleibt. Das Krebsrisiko war mit dieser Innovation äußerst gering, aber es stellte sich heraus, dass adenovirale Vektoren das Immunsystem auf sehr starke Weise stimulierten. Im Jahr 1999 führte eine Immunreaktion auf eine Gentherapie mit einem Adenovirus zum Tod des 18-jährigen Jesse Gelsinger, der sich freiwillig zur Teilnahme an einer klinischen Studie bereit erklärte.
Gentherapieforscher haben den Einsatz von Retroviren aufgegeben und sind auf Adenoviren umgestiegen. Seksan Mongkhon Khamsao
Gelsingers Tod schockierte die Gentherapie-Gemeinschaft und brachte das Feld für mehrere Jahre zum Erliegen, aber die modernen AAV-basierten Gentherapien, die im Laufe der Jahre entstanden sind, sind nicht gefährlich. Allerdings sind sie in der Regel teuer und die Erfolgsaussichten schwanken, sodass sie bei einer wachsenden Zahl genetischer Erkrankungen meist als letztes Mittel eingesetzt werden.
Mit der Gentherapie können einige Blutkrankheiten wie Hämophilie A, Hämophilie B, Sichelzellenanämie und ab 2022 Beta-Thalassämie behandelt werden. Gemeinsam ist diesen Krankheiten, dass das Problem auf nur ein Gen zurückzuführen ist. Dadurch sind Beta-Thalassämie und Sichelzellenanämie für die Ex-vivo-Gentherapie, bei der Knochenmarksstammzellen entfernt und verändert werden, leicht zugänglich, während Hämophilie A und Hämophilie B mit einer In-vivo-Gentherapie behandelt werden, die auf Leberzellen abzielt. Es gibt jedoch andere Behandlungsmöglichkeiten für diese Bluterkrankungen, sodass die Gentherapie eher der letzte Ausweg ist.
Auch zahlreiche Enzymmangelerkrankungen sind auf ein fehlerhaftes Gen zurückzuführen, das ersetzt werden muss. Nach Angaben des Boston Children’s Hospital ist die zerebrale Adrenoleukodystrophie, die eine Ansammlung von Fettsäuren im Gehirn verursacht, eine solche Erkrankung, die mit Gentherapie behandelt werden kann. Die für einige Krebsarten zugelassene CAR-T-Zelltherapie beinhaltet die Entfernung und Veränderung der Immunzellen eines Patienten und wird als „zellbasierte Gentherapie“ bezeichnet.
Die Gentherapie hat sich auch bei der Behandlung erblicher Netzhauterkrankungen als nützlich erwiesen, bei denen andere Behandlungen versagt haben. Eine weitere Zielgruppe der Gentherapie sind Erkrankungen des Nervensystems.
Beispielsweise wird eine Gentherapie entwickelt, um zwei genetische Krankheiten namens Tay-Sachs-Krankheit und Sandhoff-Krankheit zu behandeln. Beide Zustände treten auf, weil Organellen, sogenannte Lysosomen, mit fettähnlichen Molekülen, sogenannten Gangliosiden, gefüllt werden. Zu den Folgen dieser Erkrankungen zählen Entwicklungsverzögerungen, Verlust bereits erworbener Fähigkeiten, Steifheit, Blindheit, Schwäche und Koordinationsstörungen mit möglicher Lähmung. Kinder, die mit der Tay-Sachs-Krankheit und der Sandhoff-Krankheit geboren werden, überleben in der Regel nicht älter als 2–5 Jahre.
Die CRISPR-Genbearbeitung ist eine leistungsstarke Methode zur Modifikation von DNA, die eines Tages in der Gentherapie eingesetzt werden könnte. Hier finden Sie eine vereinfachte Beschreibung der Funktionsweise der CRISPR-Genbearbeitung. ttsz
„Es gab keine rationalen pränatalen oder neonatalen Tests für das Tay-Sachs-Syndrom und das Sandhoff-Syndrom, weil überhaupt keine Behandlung verfügbar war“, sagte Dr. Jagdeep Walia, klinischer Genetiker und Leiter der medizinischen Genetik am Department of Pediatrics and Health Sciences Center am Kingston und Queen’s University in Ontario, Kanada. Walia entwickelt eine Gentherapie, die darauf abzielt, das Hex-A-Gen zu ersetzen, ein Enzym, das diesen Kindern fehlt. Bisher hat die Behandlung in Tiermodellen eine gute Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt, sie muss jedoch noch am Menschen getestet werden.
Dank neuer technologischer Entwicklungen, einschließlich der CRISPR-Genbearbeitung, sieht die Zukunft der Gentherapie im Allgemeinen vielversprechend aus. Dies ist eine äußerst leistungsstarke Methode, um Teile von DNA-Molekülen herauszuschneiden und sogar neue Teile einzufügen. CRISPR ist nicht die erste Methode, mit der Wissenschaftler DNA bearbeiten, aber sie ist viel vielseitiger als andere Methoden. Es ist noch nicht ganz bereit für die Chromosomenmanipulation in vivo, entwickelt sich aber exponentiell weiter.
Vielleicht noch näher am Horizont liegt die Aussicht, mehr genetische Informationen in Zellen zu transportieren. Einer der großen Nachteile des AAV-Vektors besteht darin, dass jedes Viruspartikel nur eine kleine Menge DNA tragen kann. Neuere Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass eine andere Art von Virus, das sogenannte Zytomegalievirus, angepasst werden kann, um Gentherapie mit viel nützlicheren Informationen zu übertragen AAV. Dies könnte nicht nur eines Tages die Gentherapie auf mehr Krankheiten ausweiten, die mehr Gene erfordern, als AAV tragen kann, sondern es könnte auch die Verabreichung von mehr als einem Gen in einer einzigen Therapie ermöglichen.
