Der Superbakterium Clostridioides difficile oder C. diff kann gefährliche Darminfektionen verursachen. Es gibt nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten und bei Patienten kommt es häufig zu einer erneuten Infektion, die tödlich sein kann. Neue Forschungsergebnisse zeigen nun, dass dieses gefährliche Bakterium schnell Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln kann, obwohl diese Resistenz auf Kosten des Superbakteriums selbst geht. Forscher haben zwei unterschiedliche Mechanismen der Arzneimittelresistenz bei C. difficile identifiziert.
Toxine, die von Clostridioides-difficile-Stämmen im Magen-Darm-Trakt produziert werden, verursachen eine pseudomembranöse Kolitis, meist nach der Einnahme von Antibiotika. Zu den Symptomen gehören Durchfall, der manchmal blutig ist und sich selten zu einem toxischen Megakolon, einer Perforation des Dickdarms, einer Sepsis und einem akuten Abdomen entwickelt.
Laut den Studienautoren unterstreichen die Ergebnisse die Notwendigkeit einer sorgfältigen Überwachung der bakteriellen Resistenz gegen Antibiotika, insbesondere in Krankenhäusern.
Bei den meisten Menschen schützen im Darm lebende nützliche Bakterien den Darm vor Infektionen. Wenn diese Bakterien absterben – zum Beispiel als Folge einer Antibiotikabehandlung bei einer nicht verwandten Infektion – wird der Dickdarm anfällig und C. difficile greift ihn an. Menschen, die Antibiotika einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, haben ein zehnmal höheres Risiko, sich mit C. difficile zu infizieren, als diejenigen, die keine Antibiotika eingenommen haben. Weitere Risikofaktoren sind der Aufenthalt in einem Krankenhaus oder Pflegeheim, ein geschwächtes Immunsystem oder sehr junges oder sehr altes Alter.
Pseudomembranöse Kolitis
Leider stehen zur Behandlung von C. difficile-Infektionen nur drei Antibiotika zur Verfügung. Vancomycin ist für die meisten Patienten das Mittel der Wahl, doch bei etwa einem Drittel der Patienten kehrt die Infektion innerhalb eines Monats nach Abschluss der Behandlung zurück. Ein möglicher Grund dafür ist laut den Autoren der Studie, dass sich C. difficile zu einer Resistenz gegenüber Vancomycin entwickelt.
„Wir wissen nicht, ob resistente Stämme im Umlauf sind und Infektionen beim Menschen verursachen, weil Krankenhauslabore nicht auf Vancomycin-Resistenz testen“, sagte Studienautorin Jessica Buddle, Doktorandin an der University of Sheffield im Vereinigten Königreich, gegenüber WordsSideKick.com. „Es gab weltweit nur wenige Berichte über Resistenzen. Angesichts der fehlenden Tests ist dies jedoch wahrscheinlich nicht die ganze Geschichte.“
Um herauszufinden, ob Bakterien eine Resistenz gegen Vancomycin entwickeln können, haben die Forscher zwei Populationen von C. difficile genetisch verändert: eine mit einer normalen Mutationsrate und eine, die sich schneller entwickelte. Für die neue Studie, die am 15. August in der Fachzeitschrift PLOS Biology veröffentlicht wurde, züchteten sie fünf Stämme jeder Population in Gegenwart steigender Vancomycin-Konzentrationen.
Innerhalb von vier Tagen entwickelten neun der zehn Stämme eine Resistenz gegen Vancomycin; Am Ende des 60-tägigen Experiments konnten alle zehn Stämme mit der 32-fachen Menge Vancomycin wachsen, die normalerweise zur Behandlung von C. difficile-Infektionen verwendet wird.
Obwohl die Bakterien verschiedene genetische Mutationen nutzten, um Vancomycin zu entkommen, hatten alle resistenten Stämme eines gemeinsam: Sie konnten nicht so schnell wachsen wie C. difficile, das keine Resistenz gegen Vancomycin entwickelte. Darüber hinaus waren mehrere Stämme kleiner oder hatten Schwierigkeiten, Sporen zu produzieren, die das Bakterium zum Überleben und zur Ausbreitung in der Umwelt nutzt.
Clostridium difficile
„In dieser Studie ist die Resistenz, die C. difficile gegen Vancomycin entwickelt, selbstzerstörerisch, da sie offenbar auch die Überlebensfähigkeit der Bakterien auf andere Weise verringert“, sagte Dr. Paul Feuerstadt, Gastroenterologe und klinischer Professor für Medizin, gegenüber WordsSideKick.com in einer E-Mail an der Yale School of Medicine in Connecticut. Dies könnte der Grund dafür sein, dass eine hohe Vancomycin-Resistenz bei C. difficile nicht so häufig vorkommt wie bei einigen anderen Bakterien, fügte er hinzu.
Allerdings ist das Verständnis und die Prävention von Antibiotikaresistenzen von entscheidender Bedeutung, um die Behandelbarkeit von C. difficile-Infektionen sicherzustellen.
Zu wissen, wie C. difficile Antibiotika widersteht, ermöglicht es Wissenschaftlern, neue Behandlungen zu entwickeln, denen man schwerer widerstehen kann, sagte Feuerstadt, der nicht an der Studie beteiligt war. Die schnelle und wirksame Eliminierung von Infektionen verhindert nicht nur, dass Bakterien resistent werden, sondern bedeutet auch, dass sie nicht lange genug überleben können, um ein schnelleres Wachstum oder eine bessere Übertragung zu entwickeln.
„Wenn wir das Resistenzproblem erkennen, können wir bei künftigen Behandlungsempfehlungen die richtigen Entscheidungen treffen“, sagte Buddle. „Wenn wir das richtige Medikament zur Behandlung der Infektion verwenden und den gesamten Behandlungszyklus wie verordnet durchführen, erhöhen wir die Chancen auf eine erfolgreiche Heilung der Infektion und verringern das Risiko einer Resistenz.“ Wir müssen Antibiotika als wertvolle Ressource betrachten – und jeder muss seinen Teil dazu beitragen.“
Laut einer Studie eines internationalen Wissenschaftlerteams, die in einem Artikel in der medizinischen Fachzeitschrift Lancet veröffentlicht wurde, könnten antibiotikaresistente Bakterien in den nächsten 25 Jahren mehr als 39 Millionen Menschen töten.
„Wir schätzen, dass es bis 2050 jedes Jahr weltweit 1,91 Millionen AMR-bedingte Todesfälle und 8,22 Millionen AMR-bedingte Todesfälle geben wird. Insgesamt prognostiziert unser Referenzszenario für den Zeitraum 2025 bis 2050 39,1 Millionen AMR-bedingte Todesfälle und 169 Millionen AMR-bedingte Todesfälle“, heißt es in dem Artikel.
Wissenschaftler prognostizieren die höchste Zahl an Todesfällen in Süd- und Ostasien sowie in Ozeanien und Afrika südlich der Sahara.
Bakterielle Krankheitserreger, die nicht mit Antibiotika behandelt werden, werden als resistente oder Superbakterien bezeichnet. Laut WHO-Statistiken sind damit verbundene Infektionen nach Herzerkrankungen und Schlaganfall die dritthäufigste Todesursache weltweit. Im Jahr 2019 starben 4,95 Millionen Menschen daran. Die größte Sorge stellt Staphylococcus aureus dar, der gegen Methicillin und andere Antibiotika resistent ist.
Clostridia difficile (lat. Clostridioides difficile, traditioneller Name Clostridium difficile, Synonym Peptoclostridium difficile) ist eine allgegenwärtige Bakterienart. Clostridioides-difficile-Infektionen sind eine der Hauptursachen für Durchfall und Mortalität in Krankenhäusern.
Bis vor kurzem gehörte die Art Clostridium difficile zur Gattung Clostridium, die zur Familie der Clostridiaceae, Ordnung Clostridiales, Klasse Clostridia gehört und Clostridium difficile genannt wurde. In letzter Zeit hat sich der Platz dieser Art in der Taxonomie der Bakterien mehrmals geändert, sie wurde unter dem Namen Peptoclostridium difficile in die Gattung Peptoclostridium umklassifiziert und 2016 in die neu organisierte Gattung Clostridioides überführt, die in die Familie aufgenommen wurde Peptostreptococcaceae, die gleiche Ordnung Clostridiales und Klasse Clostridia, Stamm Firmicutes, <Gruppe ohne Rang> Terrabacteria-Gruppe, Königreich Bakterien und wurde daher als Clostridioides difficile bekannt (ein gültiger äquivalenter Name ist Clostridium difficile).
Clostridium-difficile-Infektion
Clostridioides difficile sind grampositive, sporenbildende, streng anaerobe Bakterien mit der Form großer länglicher Stäbchen mit einer Ausbuchtung in der Mitte. Clostridioides difficile kann in der äußeren Umgebung lange überleben. Seine Sporen sind hitzebeständig. Clostridioides difficile ist von Natur aus resistent gegen die meisten Antibiotika.
Toxigene Stämme von Clostridioides difficile produzieren mehrere pathogene Faktoren. Die am besten untersuchten davon sind:
– Toxin A (Enterotoxin)
– Toxin B (Zytotoxin)
– ein Protein, das die Darmmotilität hemmt
Clostridium difficile ist Teil der normalen Mikroflora des Magen-Darm-Trakts (besiedelt hauptsächlich den Dickdarm, kommt aber auch im Dünndarm und in der Mundhöhle vor), des weiblichen Genitaltrakts und manchmal der Haut. Clostridium difficile kommt im Darm von etwa der Hälfte der Neugeborenen und bei 3–15 % der gesunden Kinder über 2 Jahren und Erwachsenen vor. Die Menge an Clostridium difficile in der normalen Darmflora eines gesunden Erwachsenen beträgt nicht mehr als 0,01–0,001 %. Bei der Einnahme von Antibiotika kann dieser Wert jedoch auf 15–40 % ansteigen.
Antibiotika-assoziierter Durchfall (AAD) ist eine der Komplikationen, die bei 5–25 % der Patienten auftritt, die Antibiotika einnehmen. Clostridium difficile ist nicht die einzige Ursache für AAD, obwohl es recht häufig vorkommt (ungefähr ein Drittel der Fälle). AAD kann auch durch Salmonella spp., Clostridium perfringens Typ A, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Candida-Pilze und andere Mikroorganismen verursacht werden. AAD ist eine der weitverbreiteten nosokomialen Infektionen. Allein in den USA werden jährlich bis zu 1 Million Fälle von AAD registriert. Trotz der erheblichen Verbreitung von Clostridium difficile erkranken Säuglinge praktisch nicht an AAD, die durch Clostridium difficile verursacht wird.
Das Auftreten von AAD ist darauf zurückzuführen, dass Antibiotika nicht nur die pathogene, sondern auch die normale Darmflora unterdrücken, was unter normalen Bedingungen die Vermehrung pathogener und opportunistischer Mikroorganismen verhindert. Durch die Wirkung von Antibiotika auf die normale Mikroflora kann die Zahl arzneimittelresistenter pathogener und opportunistischer Mikroben (einschließlich Clostridium difficile) im menschlichen Körper erheblich zunehmen.
Clostridioides difficile-Toxine: Wirkmechanismen und Antitoxin-Therapeutika
Die Ursache für AAD kann fast jedes antimikrobielle Mittel sein, die Häufigkeit der Erkrankung hängt jedoch maßgeblich von der Art des Antibiotikums ab (und ist nahezu unabhängig von der Dosis). Am häufigsten wird AAD durch die Einnahme von Clindamycin, Cephalosporinen und Ampicillin verursacht.
Die Manifestationen von AAD reichen von leichtem Durchfall bis hin zu schwerer Enterokolitis, die als „pseudomembranöse Kolitis“ bezeichnet wird. Die Ursache einer pseudomembranösen Kolitis ist in den allermeisten Fällen eine Infektion mit Clostridium difficile.
Der Hauptrisikofaktor für das Auftreten schwerer Formen der durch Clostridium difficile verursachten AAD ist die Antibiotikatherapie. Selbst eine Einzeldosis eines Breitbandantibiotikums kann unabhängig von der Dosis und dem Verabreichungsweg zur Entwicklung von AAD und pseudomembranöser Kolitis führen. Ein langer Krankenhausaufenthalt, insbesondere auf derselben Station mit Clostridium-difficile-Trägern, ist ebenfalls ein Risikofaktor.
Pseudomembranöse Kolitis ist durch starken, häufigen wässrigen Durchfall gekennzeichnet, der manchmal mit Blut, Schleim und Eiter vermischt ist. In der Regel geht der Durchfall mit Fieber, erhöhter Temperatur auf 38,5–40 °C und mäßigen oder starken Bauchschmerzen krampfartiger oder anhaltender Natur einher. Die Sterblichkeitsrate ohne Behandlung bei Patienten mit pseudomembranöser Kolitis beträgt 15–30 %
Ein Merkmal der Clostridium-difficile-Infektion sind häufige Rückfälle – im Durchschnitt 20–25 %, deren Ursache mit dem Vorhandensein von Clostridium-difficile-Sporen im Darm oder einer erneuten Infektion zusammenhängt. Normalerweise tritt nach der Behandlung eine Erholung oder Besserung ein, aber an den Tagen 2–28 (durchschnittlich 3–7 Tage) kommt es zu einem Rückfall, der mit der ersten Episode identisch ist.
Diagnose und Behandlung von AAD, verursacht durch Clostridium (Clostridioides) difficile
Die Hauptschädigungsfaktoren des menschlichen Körpers bei durch Clostridium difficile verursachten Krankheiten sind die Toxine A und B. Nicht alle Stämme von Clostridium difficile produzieren diese Toxine. Um eine Infektion mit toxigenen Stämmen von Clostridium difficile nachzuweisen, wird ein Stuhltest auf das Vorhandensein der Toxine A und B oder ein Stuhltest – eine Kultur auf Clostridium difficile – durchgeführt. Normalerweise sollten die Testergebnisse negativ sein.
Wird AAD festgestellt, muss das Antibiotikum, das die Erkrankung verursacht hat, abgesetzt werden. Die Behandlung schwerer Fälle von AAD und pseudomembranöser Kolitis umfasst die Therapie mit Vancomycin oder Metronidazol, auf die die meisten Stämme von Clostridium difficile empfindlich reagieren. Die Einnahme von Medikamenten gegen Durchfall und krampflösenden Mitteln ist aufgrund des Risikos einer schwerwiegenden Komplikation – des toxischen Megakolons – nicht erlaubt.
Ein wirksames Probiotikum ist Enterol, das lyophilisierte Hefepilze Saccharomyces boulardi enthält, die nicht nur eine direkte antimikrobielle Wirkung gegen Clostridium difficile, sondern auch gegen andere Mikroorganismen haben, die AAD verursachen können. Um die Entwicklung von AAD zu verhindern und die Darmflora nach Absetzen eines Antibiotikums (Vancomycin oder Metronidazol) wiederherzustellen, werden Medikamente verwendet, die Stämme von Vertretern der natürlichen Mikroflora enthalten: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium und andere (Linex, Bifiform, usw.).
Die Weltorganisation für Gastroenterologie weist auf die Wirksamkeit der Verwendung des Stammes Lactobacillus casei DN-114 001 zur Behandlung von Clostridium difficile-assoziiertem Durchfall sowie zur Vorbeugung der folgenden probiotischen Stämme hin (Probiotika und Präbiotika. Praktische Empfehlungen):
– Lactobacillus casei DN-114 001 in fermentierter Milch mit Lactobacillus bulgaricus und Streptococcus thermophilus 1010 KBE, 2-mal täglich
– Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium bifidum (Spezialstämme) – je 2 x 1010 KBE, 1-mal täglich
– Saccharomyces cerevisiae (boulardii). Alter 1 Jahr – 2 x 1010 KBE pro Tag
– Oligofruktose – 4 g, 3-mal täglich, 4 g.
Gegen Clostridium difficile wirksame antibakterielle Mittel: Vancomycin, Metronidazol, Rifaximin, Tetracyclin, Doxycyclin, Lincomycin. Clostridium difficile ist resistent gegen Ciprofloxacin. Am 21. Oktober 2016 hat die US-amerikanische FDA ein neues Medikament zur Vorbeugung von Rückfällen einer Clostridium-difficile-Infektion bei Patienten über 18 Jahren für die Verwendung in den USA zugelassen – Bezlotoxumab, Handelsname Zinplava. Bezlotoxumab ist ein monoklonaler Antikörper, der das Toxin B von Clostridium difficile neutralisieren soll.
