Белок под названием Рилин продолжает появляться в мозге, который противостоит старению и болезни Альцгеймера. Белок, который помогает формировать мозг на ранних этапах жизни, также, по-видимому, защищает этот орган от болезни Альцгеймера и других заболеваний, связанных со старением. Японские и европейские нейрофизиологи обнаружили, что введение больших количеств дофамина в мозг мышей, предрасположенных к развитию болезни Альцгеймера, приводит к ускоренной выработке фермента, отвечающего за разрушение молекул патогенного белка бета-амилоида.
Три исследования, опубликованные в прошлом году, предполагают, что белок рилин помогает поддерживать мышление и память в больном мозге, хотя точное определение того, как он это делает, остается неясным. Исследования также показывают, что когда уровень рилина падает, нейроны становятся более уязвимыми.
По словам Ли-Хуэй Цая, профессора Массачусетского технологического института и директора Института обучения и памяти Пикауэра, появляется все больше доказательств того, что рилин действует как «защитный фактор» в мозге.
«Я думаю, мы приблизились к чему-то важному в борьбе с болезнью Альцгеймера», — говорит Цай.
Исследование вдохновило на разработку препарата, который повышает уровень рилина или помогает ему лучше функционировать, чтобы предотвратить снижение когнитивных функций.
«Не нужно быть гением, чтобы сказать: «Больше Рилина, вот и решение», — говорит доктор Джозеф Арболеда-Веласкес из Гарвардской медицинской школы и Массачусетской клиники глаз и ушей. — И теперь у нас есть инструменты, чтобы это сделать».
В 2023 году белок Рилин стал своего рода научной знаменитостью благодаря исследованию мозга колумбийского мужчины, у которого в среднем возрасте должна была развиться болезнь Альцгеймера, но этого не произошло.
Мужчина, работавший механиком, был частью большой семьи, которая является носителем очень редкого варианта гена, известного как Paisa, что является отсылкой к местности вокруг Медельина, где он был обнаружен. Члены семьи, которые унаследовали этот вариант, почти наверняка заболеют болезнью Альцгеймера в среднем возрасте.
«У них в возрасте 40 лет начинается снижение когнитивных способностей, а в конце сорока или в начале пятидесяти лет у них развивается полноценная деменция», — говорит Арболеда-Веласкес.
Однако этот мужчина, несмотря на наличие этого варианта, сохранил когнитивные способности до конца своих шестидесяти лет, и деменция была диагностирована у него только в 70 лет.
После его смерти в возрасте 74 лет вскрытие показало, что мозг мужчины был усеян липкими амилоидными бляшками, что является отличительным признаком болезни Альцгеймера.
Ученые также обнаружили еще один признак болезни Альцгеймера — спутанные волокна, называемые тау, которые могут повреждать нейроны. Но, как ни странно, эти клубки в основном отсутствовали в области мозга, называемой энторинальной корой, которая участвует в памяти.
«Это важно, поскольку эта область обычно одной из первых поражается болезнью Альцгеймера», — говорит Арболеда-Веласкес.
Исследователи изучили геном мужчины. И они обнаружили нечто, что могло бы объяснить, почему его мозг оказался защищенным.
На этом снимке ПЭТ показан мозг колумбийца, чья память и мышление остались нетронутыми в конце 60-х, несмотря на то, что он был носителем редкого варианта гена, который почти всегда вызывает болезнь Альцгеймера у людей в возрасте 40 лет. Якил Т. Кирос-Гавирия и Джастин Санчес/Массачусетская больница общего профиля
Он был носителем редкого варианта гена, который производит белок рилин. Исследование на мышах показало, что этот вариант усиливает способность белка уменьшать тау-клубки.
Хотя исследование было сосредоточено на одном человеке, оно вызвало резонанс в мире науки о мозге и даже привлекло внимание исполняющего обязанности директора Национальных институтов здравоохранения Лоуренса Табака.
«Иногда тщательное изучение даже одного по-настоящему выдающегося человека может привести к захватывающим открытиям с далеко идущими последствиями», — написал Табак в своем блоге об этом открытии.
По словам Цая, после публикации исследования колумбийского мужчины многие исследователи «начали проявлять интерес к Рилину».
Однако команда Цая уже изучала роль этого белка в развитии болезни Альцгеймера.
В сентябре 2023 года команда опубликовала анализ мозга 427 человек. Он обнаружил, что те, кто сохранял более высокую когнитивную функцию по мере старения, имели тенденцию иметь больше нейронов, которые производят рилин. В июле 2024 года группа опубликовала исследование в журнале Nature, которое предоставило дополнительные доказательства в поддержку гипотезы Рилина.
Исследование включало в себя очень подробный посмертный анализ мозга 48 человек. Двадцать шесть органов были получены от людей, у которых проявились симптомы болезни Альцгеймера. Остальные были получены от людей, у которых, казалось, было нормальное мышление и память на момент смерти.
Интересно, что у некоторых из этих, казалось бы, здоровых людей мозг был полон амилоидных бляшек.
«Мы хотели узнать, что такого особенного в этих людях?» — говорит Цай.
Итак, команда провела генетический анализ нейронов в шести различных областях мозга. Они обнаружили несколько различий, включая удивительное в энторинальной коре, той же области, которая, по-видимому, была защищена от тау-клубков у мужчины из Колумбии.
«Нейроны энторинальной коры, наиболее уязвимые к нейродегенерации при болезни Альцгеймера, имеют одну общую черту», — говорит Цай: «Они в высокой степени экспрессируют рилин».
Другими словами, болезнь Альцгеймера, по-видимому, выборочно повреждает нейроны, которые производят рилин, белок, необходимый для защиты мозга от болезней. В результате уровень рилина снижается, и мозг становится более уязвимым.
Открытие согласуется с тем, что ученые узнали от колумбийца, чей мозг бросил вызов болезни Альцгеймера. Он был носителем варианта гена RELN, который, по-видимому, делал белок более эффективным. Так что это могло компенсировать любой дефицит рилина, вызванный болезнью Альцгеймера.
По словам Арболеда-Веласкес, исследование, по крайней мере, «подтверждает важность Рилина, которую, должен сказать, упускали из виду».
История Рилина могла бы никогда не появиться без сотрудничества около 1500 членов большой колумбийской семьи, являющейся носителями варианта гена Paisa.
Первые члены этой семьи были идентифицированы в 1980-х годах доктором Франциско Лопера Рестрепо, главой отделения клинической неврологии Университета Антиокии. С тех пор члены семьи приняли участие в ряде исследований, включая испытания экспериментальных препаратов от болезни Альцгеймера.
За это время ученые выявили несколько членов семьи, которые унаследовали вариант гена Paisa, но сохранили когнитивное здоровье намного дольше того возраста, когда обычно развивается деменция.
Некоторые, по-видимому, защищены чрезвычайно редкой версией гена APOE, называемой вариантом Крайстчерча, а другие, по-видимому, защищены геном, ответственным за рилин.
Оба эти открытия стали возможны благодаря тому, что некоторые члены колумбийской семьи неоднократно проходили обследования в своей стране и даже летали в Бостон для сканирования мозга и других сложных тестов.
«Эти люди согласились принять участие в исследовании, сдать кровь и пожертвовать свой мозг после смерти», — говорит Арболеда-Веласкес. «И они изменили мир».
Дофамин ускоряет “очистку” мозга у носителей болезни Альцгеймера, это значительным образом замедляет угасание памяти. Японские и европейские нейрофизиологи обнаружили, что введение больших количеств дофамина в мозг мышей, предрасположенных к развитию болезни Альцгеймера, приводит к ускоренной выработке фермента, отвечающего за разрушение молекул патогенного белка бета-амилоида. Это значительным образом замедляет угасание памяти, сообщила пресс-служба японского Центра изучения мозга RIKEN.
“Мы показали, что терапия на базе предшественника дофамина снижает концентрацию опасных скоплений бета-амилоида и улучшает память мышей, предрасположенных к развитию болезни Альцгеймера. Изучение механизмов того, как дофамин регулирует выработку фермента неприлизина поможет создать новые терапии для предупреждения развития болезни Альцгеймера”, – заявил научный сотрудник Центра изучения мозга RIKEN Наото Ватамура, чьи слова приводит пресс-служба организации.
Исследователи совершили это открытие при изучении внутриклеточных механизмов, влияющих на выработку фермента неприлизина в тканях мозга млекопитающих. Этот белок разрушает молекулы бета-амилоида и другого белкового “мусора” в нейронах здоровых людей и животных, из-за чего нарушения в его выработке способствуют развитию болезни Альцгеймера и других форм деменции.
Японские и европейские биологи заинтересовались тем, можно ли заставить нейроны активнее вырабатывать неприлизин, если ввести в организм один из уже существующих гормонов или сигнальных молекул. Так, ученые создали специальную культуру нейронов коры, гиппокампа и глубинных отделов мозга мышей и проследили за тем, как добавление в нее различных веществ влияло на активность гена NEP, отвечающего за выработку неприлизина.
Эти опыты показали, что введение гормона удовольствия дофамина или его предшественника, молекулы L-DOPA, значительно повысило активность гена NEP и вело к росту концентрации неприлизина и к очистке нейронов от бета-амилоида. Открытие заставило ученых проследить, как введение L-DOPA в организм мышей, предрасположенных к развитию болезни Альцгеймера, а также принудительная активация дофаминовых нейронов повлияет на работу их мозга.
Опыты продемонстрировали, что концентрация бета-амилоида в нейронах коры мышей заметным образом упала уже через несколько недель после начала терапии, в результате чего мыши значительно чаще и лучше запоминали информацию о потенциальных опасностях в их вольерах. Препараты на базе L-DOPA уже используются для лечения болезни Паркинсона, что дает надежду на быструю разработку подходов, ускоряющих очистку мозга носителей болезни Альцгеймера от бета-амилоида, подытожили ученые.
Болезнь Альцгеймера относится к числу наиболее распространенных типов старческой деменции. По предположениям ученых, она развивается в результате накопления в нейронах бета-амилоида – токсичных белковых клубков, состоящих из поврежденных молекул белка APP. Помимо бета-амилоида, при развитии болезни Альцгеймера в клетках мозга копятся другие токсичные молекулы, в том числе поврежденные нити тау-белка.
