Супербактерия Clostridioides difficile, или C. diff, может вызывать опасные кишечные инфекции. Существует ограниченное количество вариантов ее лечения, и пациенты часто сталкиваются с повторным инфицированием, которое может быть смертельным. Теперь новое исследование показывает, что эта опасная бактерия может быстро развить устойчивость к антибиотикам, хотя эта устойчивость сопряжена с потерями и для самой супербактерии. Исследователи выявили два различных механизма устойчивости к лекарственным препаратам у C. difficile.
Токсины, продуцируемые штаммами Clostridioides difficile в желудочно-кишечном тракте, вызывают псевдомембранозный колит, как правило, после использования антибиотиков. Симптомы включают диарею, иногда кровянистую, редко прогрессирующую до токсического мегаколона, перфорацию толстой кишки, сепсис и острый живот.
По словам авторов исследования, полученные результаты подчеркивают необходимость тщательного мониторинга устойчивости бактерий к антибиотикам, особенно в больницах.
У большинства людей полезные бактерии, живущие в кишечнике, защищают его от инфекции. Когда эти бактерии погибают — например, в результате лечения антибиотиками неродственной инфекции — толстый кишечник становится уязвимым, и именно в это время C. difficile поражает его. Люди, которые принимают или недавно принимали антибиотики, в 10 раз чаще заражаются C.difficile, чем те, кто их не принимал. Другие факторы риска включают пребывание в больнице или доме престарелых, ослабленную иммунную систему или очень молодой или очень старый возраст.
Псевдомембранозный колит
К сожалению, для лечения инфекций C.difficile доступны только три антибиотика. Препаратом выбора для большинства пациентов является ванкомицин, но примерно у трети пациентов инфекция возвращается в течение месяца после окончания лечения. Одной из возможных причин этого, как предположили авторы исследования, является то, что C. difficile развивается, чтобы противостоять ванкомицину.
«Мы не знаем, циркулируют ли резистентные штаммы и вызывают ли они человеческие инфекции, поскольку в больничных лабораториях не проводят тестирование на устойчивость к ванкомицину», — рассказала Live Science автор исследования Джессика Баддл , докторант Шеффилдского университета в Великобритании. «Во всем мире было всего несколько сообщений о резистентности. Однако, учитывая отсутствие тестирования, это, вероятно, не вся история».
Чтобы выяснить, могут ли бактерии развивать устойчивость к ванкомицину, исследователи генетически модифицировали две популяции C.difficile: одну с нормальной скоростью мутаций и одну, которая развивалась быстрее. Для нового исследования, опубликованного 15 августа в журнале PLOS Biology, они вырастили пять штаммов каждой популяции в присутствии увеличивающихся концентраций ванкомицина.
В течение четырех дней девять из десяти штаммов выработали устойчивость к ванкомицину; к концу 60-дневного эксперимента все 10 штаммов смогли расти при количестве ванкомицина, в 32 раза превышающем обычно используемое для лечения инфекций C.difficile.
Хотя бактерии использовали несколько различных генетических мутаций, чтобы избежать ванкомицина, все резистентные штаммы имели одну общую черту: они не могли расти так быстро, как C. difficile, у которых не развилась резистентность к ванкомицину. Кроме того, несколько штаммов были меньше или испытывали трудности с производством спор, которые бактерия использует для выживания и распространения в окружающей среде.
Clostridium Difficile
«В этом исследовании устойчивость, которую развивает C.difficile к ванкомицину, обречена на провал, поскольку она также, по-видимому, снижает способность бактерий выживать другими способами», — рассказал Live Science в электронном письме доктор Пол Фейерштадт, гастроэнтеролог и клинический профессор медицины в Йельской школе медицины в Коннектикуте. Возможно, именно поэтому высокая устойчивость к ванкомицину не так распространена у C.difficile, как у некоторых других бактерий, добавил он.
Тем не менее, понимание и профилактика устойчивости к антибиотикам имеют решающее значение для обеспечения излечимости инфекций, вызванных C.difficile .
Знание того, как C. difficile сопротивляется антибиотикам, позволяет ученым разрабатывать новые методы лечения, которым сложнее противостоять, сказал Фейерштадт, который не принимал участия в исследовании. Быстрое и эффективное устранение инфекций не только не позволяет бактериям стать устойчивыми, но и означает, что они не могут выживать достаточно долго, чтобы развить более быстрый рост или лучшую передачу.
«Выявление проблемы с резистентностью будет означать, что мы делаем правильный выбор в будущих рекомендациях по лечению», — сказал Баддл. «Если мы используем правильный препарат для лечения инфекции и проходим полный курс, как предписано, мы увеличиваем шансы на успешное излечение инфекции и снижаем риск резистентности. Нам нужно относиться к антибиотикам как к драгоценному ресурсу — и каждый должен внести свой вклад».
Между тем, устойчивые к антибиотикам бактерии могу стать причиной гибели более 39 миллионов человек за следующие 25 лет, об этом говорится в исследовании международной команды ученых, опубликованной в статье в медицинском журнале Lancet.
“По нашим подсчетам, к 2050 году по всему миру ежегодно будет происходить 1,91 миллиона смертей, обусловленных УПП и 8,22 миллиона смертей, связанных с УПП. В совокупности с 2025 по 2050 год наш эталонный сценарий прогнозирует 39,1 миллиона смертей, обусловленных УПП, и 169 миллионов, связанных с УПП”, — говорится в статье.
Наибольшее число смертей ученые прогнозируют в Южной и Восточной Азии, а также в Океании и Африке южнее Сахары.
Бактериальные патогены, против которых не помогают антибиотики, называют резистентными или супербактериями. По статистике ВОЗ, связанные с ними инфекции — на третьем месте среди причин смерти в мире после болезней сердца и инсульта. В 2019-м от них погибли 4,95 миллиона человек. Наибольшее беспокойство вызывает устойчивый к метициллину и другим антибиотикам золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus).
Клостридии диффициле (лат. Clostridioides difficile, традиционное наименование Clostridium difficile, синоним Peptoclostridium difficile) — вид повсеместно распространенных бактерий. Инфекции, вызванные Clostridioides difficile, являются основной причиной диарей и смертности в больницах.
До недавнего времени вид клостридии диффициле относился к роду клостридии (Clostridium), который входит в семейство Clostridiaceae, порядок Clostridiales, класс Clostridia и именовался Clostridium difficile. В последнее время место этого вида в систематике бактерий несколько раз менялось, его реклассифицировали в род Peptoclostridium, присвоили наименование Peptoclostridium difficile, а в 2016 году перенесли во вновь организованный род Clostridioides который был включён в семейство Peptostreptococcaceae, те же порядок Clostridiales и класс Clostridia, тип Firmicutes, <группу без ранга> Terrabacteria group, царство Бактерии и поэтому стал именоваться Clostridioides difficile (допустимое эквивалентное имя Clostridium difficile.
Clostridium difficile infection
Clostridioides difficile — грамположительные спорообразующие строго анаэробные бактерии, по форме представляющие собой большие удлиненные палочки с выпуклостью в середине. Clostridioides difficile способны длительное время сохраняться во внешней среде. Его споры устойчивы к тепловой обработке. Clostridioides difficile обладает природной устойчивостью к большинству антибиотиков.
Токсикогенные штаммы Clostridioides difficile продуцируют несколько патогенных факторов. Наиболее изученными среди них являются:
– токсин А (энтеротоксин)
– токсин B (цитотоксин)
– белок, угнетающий перистальтику кишечника
Clostridium difficile входят в состав нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта (в основном заселяет толстую кишку, но может встречаться в тонкой кишке и в ротовой полости) и женских половых путей и, иногда, кожи. Clostridium difficile имеется в кишечнике примерно половины новорожденных, и у 3–15% здоровых детей старше 2 лет и взрослых. Количество Clostridium difficile в составе нормальной микрофлоры кишечника здорового взрослого человека не превышает 0,01–0,001%. Однако при приеме антибиотиков последняя цифра может возрастать до 15–40%.
Анитибиотикоассоциированные диареи (ААД) — одно из осложнений, встречающееся у 5–25 % пациентов, принимающих антибиотики. Clostridium difficile — не единственная причина ААД, хотя и достаточно распространенная (примерно одна треть случаев). Причиной ААД также могут быть Salmonella spp., Clostridium perfringens тип А, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, грибы рода candida и другие микроорганизмы. ААД — одна из широко распространенных внутрибольничных инфекций. Только в США ежегодно регистрируется до 1 млн. случаев ААД. Несмотря на значительное носительство Clostridium difficile, дети младенческого возраста практически не болеют ААД, вызванными Clostridium difficile.
Возникновение ААД обусловлено тем, что антибиотики подавляют не только патогенную, но и нормальную микрофлору кишечника, которая в обычных условиях не дает размножаться патогенным и условно-патогенным микроорганизмам. В результате воздействия антибиотиков на нормальную микрофлору количество устойчивых к лекарственным препаратам патогенных и условно-патогенных микробов (в том числе Clostridium difficile) в организме человека может значительно увеличиваться.
Clostridioides difficile toxins: mechanisms of action and antitoxin therapeutics
Причиной ААД может быть практически любое антимикробное средство, однако частота заболеваний существенно зависит от типа антибиотика (при этом почти не зависит от дозы). Наиболее часто ААД вызывает прием клиндамицина, цефалоспоринов, ампициллина.
Проявления ААД варьируются от легких диарей до тяжелого энтероколита, называемого «псевдомембранозный колит». Причиной псевдомембранозного колита в абсолютном большинстве случаев является инфекция Clostridium difficile.
Основным фактором риска возникновения тяжелых форм ААД, обусловленных Clostridium difficile является антибиотикотерапия. Даже однократный прием антибиотика широкого спектра действия, вне зависимости от дозы и способа введения, может привести к развитию ААД и псевдомембранозного колита. Фактором риска также является продолжительное пребывание в стационаре, особенно в одной палате с носителями Clostridium difficile.
Псевдомембранозный колит характеризуется обильным частым водянистым поносом, иногда с примесью крови, слизи, гноя. Как правило, понос сопровождается лихорадкой, повышенной до 38,5–40°С температурой, умеренными или интенсивными болями в животе схваткообразного или постоянного характера. Летальность при отсутствии лечения заболевших псевдомембранозным колитом — 15–30 %
Особенностью инфекции Clostridium difficile являются ее частые рецидивы — в среднем 20–25%, причиной которых является связанные с нахождением в кишечнике спор Clostridium difficile или повторным заражением. Обычно после проведения лечения наступает выздоровление или улучшение, однако на 2–28-й день (в среднем через 3–7 дней) развивается рецидив, идентичный первоначальному эпизоду.
Диагностика и лечение ААД, вызываемых Clostridium (Clostridioides) difficile
Основными поражающими факторами человеческого организма при заболеваниях, вызываемых Clostridium difficile являются токсины А и В. Не все штаммы Clostridium difficile продуцируют эти токсины. С целью выявления инфицирования токсигогенными штаммами Clostridium difficile выполняют анализ кала на наличие в нем токсинов А и В или анализ кала — посев на Clostridium difficile. В норме результаты анализов должны быть отрицательны.
При выявлении ААД обязательно отменяют антибиотик, вызвавший заболевание. Лечение тяжелых случаев ААД и пседомембранозного колита включает терапию ванкомицином или метронидазолом, к которым чувствительны большинство штаммов Clostridium difficile. Не допустим прием антидиарейных лекарств и спазмолитиков из-за опасности развития тяжелого осложнения — токсического мегаколона.
Из пробиотиков эффективен Энтерол, содержащий лиофилизированные дрожжевые грибы Saccharomyces boulardi, обладающие прямым антимикробным действием в отношении не только Clostridium difficile, но и других микроорганизмов, способных вызвать ААД. Для профилактики развития ААД и восстановления микрофлоры кишечника после отмены антибиотика (ванкомицина или метронидазола) применяют препараты, содержащие штаммы представителей естественной микрофлоры: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium и других (Линекс, Бифиформ и т.п.).
Всемирная гастроэнтерологическая организация отмечает эффективность применения для лечения Clostridium difficile-ассоциированной диареи штамма Lactobacillus casei DN-114 001, а также для её профилактики следующих пробиотческих штаммов (Пробиотики и пребиотики. Практические рекомендации):
– Lactobacillus casei DN-114 001 в ферментированном молоке с Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus 1010 Кое, 2 раза в день
– Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium bifidum (специальные штаммы) — 2 х 1010 Кое каждого, 1 раз в день
– Saccharomyces cerevisiae (boulardii). Возраст 1 год — 2 х 1010 Кое в день
– Олигофруктоза — 4 гр, 3 раза в день по 4 г.
Антибактериальные средства, активные в отношении Clostridium difficile: ванкомицин, метронидазол, рифаксимин, тетрациклин, доксициклин, линкомицин. Clostridium difficile резистентны к ципрофлоксацину. 21 октября 2016 года FDA США допустило к применению на территории США новый препарат для предотвращения рецидивов инфекции Clostridium difficile у пациентов старше 18 лет — безлотоксумаб, торговое наименование Zinplava. Безлотоксумаб представляет собой моноклональное антитело, предназначенное для нейтрализации токсина B Clostridiumdifficile.
