Ученые выявили фермент, который может играть решающую роль в возникновении болезни Гентингтона — редкого и смертельно опасного заболевания, вызывающего разрушение клеток мозга. Исследователи утверждают, что открытие важного фермента, участвующего в развитии болезни Гентингтона, может проложить путь к созданию будущих методов лечения для профилактики этого заболевания.
Новые исследования на грызунах и людях показали, что уровень специфического фермента — глутатион-S-трансферазы омега-2 (GSTO2) — повышается в мозге еще до появления симптомов болезни Гентингтона.
Эти результаты, опубликованные 28 октября 2024 года в журнале Nature Metabolism, могут указать на новые способы предотвращения болезни Гентингтона до ее развития, говорят авторы исследования. Будущие методы лечения могут включать препараты, блокирующие GSTO2, чтобы остановить или замедлить прогрессирование заболевания.
Болезнь Хантингтона — это наследственное заболевание, вызванное мутацией в гене HTT, который несет инструкции для белка, называемого хантингтин. Родитель, который является носителем этого мутантного гена, имеет 50% вероятность передать болезнь Хантингтона каждому ребенку.
Мутация побуждает клетки вырабатывать слишком много дофамина — ключевого химического посредника в мозге — и это приводит к деградации определенных нейронов. Этот распад особенно выражен в части мозга, называемой полосатым телом, вызывая у пациентов развитие когнитивных и двигательных симптомов. Они могут включать трудности при ходьбе, непроизвольные подергивания и проблемы с фокусировкой.
Симптомы болезни Хантингтона обычно начинают проявляться у человека в возрасте от 30 до 50 лет. Это состояние постепенно ухудшает способность пациента функционировать, в конечном итоге приводя к смерти примерно через 10–30 лет после появления симптомов.
До сих пор ученые не могли объяснить, почему мутация HTT приводит к чрезмерной выработке дофамина. Это одна из причин, по которой не существует лекарства от болезни Хантингтона — доступные препараты помогают только облегчить симптомы после того, как повреждение уже нанесено. Ген HTT также активен во всем организме, что затрудняет разработку целенаправленных методов лечения, которые борются с его эффектами в мозге.
В новом исследовании ученые применили другой подход: «Вместо того чтобы изучать мутацию в этом конкретном гене, вызывающем болезнь Хантингтона, мы изучали сигналы, на которые влияет эта мутация, и то, что они делают», — рассказала изданию Live Science Лилиана Миникиелло, ведущий автор исследования и профессор клеточной и молекулярной нейронауки в Оксфордском университете.
Клетки мозга передают друг другу химические вещества для передачи сигнала. Кроме того, внутри каждой клетки мозга цепные реакции химической активности помогают нейронам выживать, расти и сохранять свою целостность. Например, существуют сигналы, необходимые для поддержания жизни нейронов, и известно, что эти сигналы дают сбои при болезни Хантингтона. Определенные нейроны в полосатом теле наиболее уязвимы к тому, что их сигнализация нарушается таким образом.
Чтобы исследовать эту идею дальше, исследователи вывели генетически модифицированных мышей, чьи клетки полосатого тела не могли производить эти ключевые сигналы выживания. Они заметили, что уровень дофамина в мозге грызунов увеличивался за несколько месяцев до того, как у грызунов появлялись какие-либо двигательные симптомы, напоминающие раннюю форму болезни Хантингтона.
Измеряя активность генов нейронов полосатого тела, исследователи обнаружили, что нарушение сигналов выживания клеток, по-видимому, увеличивает количество GSTO2 в клетках. В конечном итоге, это увеличение GSTO2 привело к увеличению выработки дофамина и прогрессирующей двигательной дисфункции у мышей.
Команда обнаружила, что блокировка GSTO2 предотвратила весь этот процесс.
В отдельных экспериментах исследователи наблюдали аналогичное увеличение GSTO2 в мозге крыс с состоянием, похожим на болезнь Хантингтона, а также в мозговой ткани пациентов с болезнью Хантингтона. И крысы, и люди показали это увеличение GSTO2, но пока не развили никаких заметных симптомов этих состояний.
В совокупности эти результаты выявляют определенные клеточные изменения, которые могут спровоцировать начало болезни Гентингтона.
Теперь исследователям нужно более внимательно изучить роль GSTO2 у грызунов, несущих мутацию HTT, чтобы еще раз проверить, является ли эта связь причинной. Если это так, то GSTO2 может стать потенциальной новой целью для препаратов, предназначенных для остановки или замедления прогрессирования болезни Хантингтона, предположил Миникиелло.
