Une protéine appelée Reelin continue d’apparaître dans le cerveau pour lutter contre le vieillissement et la maladie d’Alzheimer. Une protéine qui aide à façonner le cerveau tôt dans la vie semble également protéger l’organe de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies associées au vieillissement. Des neuroscientifiques japonais et européens ont découvert que l’introduction de grandes quantités de dopamine dans le cerveau de souris prédisposées à développer la maladie d’Alzheimer conduit à une production accélérée de l’enzyme responsable de la destruction des molécules pathogènes de la protéine bêta-amyloïde.
Trois études publiées l’année dernière suggèrent que la protéine Reelin aide à soutenir la pensée et la mémoire dans les cerveaux malades, même si la manière exacte dont elle le fait reste floue. La recherche montre également que lorsque les niveaux de Reelin chutent, les neurones deviennent plus vulnérables.
Selon Li-Hui Tsai, professeur au MIT et directeur du Picower Institute for Learning and Memory, il est de plus en plus évident que Reelin agit comme un «facteur de protection» dans le cerveau.
“Je pense que nous nous rapprochons de quelque chose d’important dans la lutte contre la maladie d’Alzheimer”, déclare Tsai.
La recherche a inspiré le développement d’un médicament qui augmente les niveaux de Reelin ou les aide à mieux fonctionner pour prévenir le déclin cognitif.
“Il n’est pas nécessaire d’être un génie pour dire: “Plus de Reelin, c’est la solution””, déclare le Dr Joseph Arboleda-Velazquez de la Harvard Medical School et du Massachusetts Eye and Ear Infirmary. «Et maintenant, nous avons les outils pour le faire.»
En 2023, la protéine Reelin est devenue une célébrité scientifique grâce à une étude du cerveau d’un Colombien qui devait développer la maladie d’Alzheimer à un âge mûr, mais qui ne l’a pas été.
L’homme, qui travaillait comme mécanicien, faisait partie d’une grande famille porteuse d’une variante génétique très rare connue sous le nom de Paisa, une référence à la zone autour de Medellin où elle a été découverte. Les membres de la famille qui hériteront de cette variante développeront presque certainement la maladie d’Alzheimer à un âge mûr.
«Ils commencent à connaître un déclin cognitif dans la quarantaine, puis développent une démence à part entière à la fin de la quarantaine ou au début de la cinquantaine», explique Arboleda-Velázquez.
Cependant, cet homme, malgré cette variante, a conservé ses capacités cognitives jusqu’à la fin de la soixantaine et n’a reçu un diagnostic de démence qu’à l’âge de 70 ans.
Après sa mort à l’âge de 74 ans, une autopsie a révélé que le cerveau de l’homme était jonché de plaques amyloïdes collantes, caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
Les scientifiques ont également découvert une autre caractéristique de la maladie d’Alzheimer: des fibres emmêlées appelées tau, qui peuvent endommager les neurones. Mais étonnamment, ces enchevêtrements étaient pour la plupart absents d’une région du cerveau appelée cortex entorhinal, impliquée dans la mémoire.
«C’est important car cette zone est généralement l’une des premières touchées par la maladie d’Alzheimer», explique Arboleda-Velazquez.
Les chercheurs ont étudié le génome de l’homme. Et ils ont découvert quelque chose qui pourrait expliquer pourquoi son cerveau était protégé.
Cette TEP montre le cerveau d’un Colombien dont la mémoire et la pensée sont restées intactes à la fin des années 60, bien qu’il soit porteur d’une variante génétique rare qui provoque presque toujours la maladie d’Alzheimer chez les personnes dans la quarantaine. Yakil T. Quiros-Gaviria et Justin Sanchez/Hôpital général du Massachusetts
Il portait une variante rare du gène qui produit la protéine Reelin. Une étude chez la souris a révélé que cette variante améliorait la capacité de la protéine à réduire les enchevêtrements de tau.
Bien que l’étude se soit concentrée sur une seule personne, elle a fait sensation dans le monde des sciences du cerveau et a même attiré l’attention du directeur par intérim des National Institutes of Health, Lawrence Tabak.
“Parfois, l’étude minutieuse d’une personne vraiment remarquable peut conduire à des découvertes passionnantes aux conséquences considérables”, a écrit Tabak dans son blog à propos de cette découverte.
Après la publication de l’étude du Colombien, de nombreux chercheurs “ont commencé à s’intéresser à Reelin”, a déclaré Tsai.
Cependant, l’équipe de Tsai avait déjà étudié le rôle de cette protéine dans le développement de la maladie d’Alzheimer.
En septembre 2023, l’équipe a publié une analyse du cerveau de 427 personnes. Il a découvert que ceux qui conservaient une fonction cognitive plus élevée en vieillissant avaient tendance à avoir plus de neurones produisant du Reelin. En juillet 2024, l’équipe a publié une étude dans la revue Nature qui a fourni des preuves supplémentaires à l’appui de l’hypothèse de Reelin.
L’étude impliquait une analyse post-mortem très détaillée du cerveau de 48 personnes. Vingt-six organes ont été prélevés sur des personnes présentant des symptômes de la maladie d’Alzheimer. Le reste a été obtenu auprès de personnes qui semblaient avoir une pensée et une mémoire normales au moment de leur décès.
Il est intéressant de noter que certaines de ces personnes apparemment en bonne santé avaient le cerveau rempli de plaques amyloïdes.
«Nous voulions découvrir ce qu’il y a de si spécial chez ces gens? dit Tsai.
L’équipe a donc analysé génétiquement les neurones de six régions cérébrales différentes. Ils ont découvert plusieurs différences, dont une surprenante dans le cortex entorhinal, la même région qui semblait protégée des enchevêtrements de tau chez l’homme de Columbia.
“Les neurones du cortex entorhinal qui sont les plus vulnérables à la neurodégénérescence dans la maladie d’Alzheimer ont une chose en commun”, explique Tsai: “Ils expriment fortement Reelin.”
En d’autres termes, la maladie d’Alzheimer semble endommager de manière sélective les neurones qui produisent la Reelin, une protéine essentielle à la protection du cerveau contre la maladie. En conséquence, les niveaux de Reelin diminuent et le cerveau devient plus vulnérable.
Cette découverte est conforme à ce que les scientifiques ont appris d’un Colombien dont le cerveau a résisté à la maladie d’Alzheimer. Il était porteur d’une variante du gène RELN qui semblait rendre la protéine plus efficace. Cela pourrait donc compenser toute carence en Reelin provoquée par la maladie d’Alzheimer.
Arboleda-Velazquez a déclaré que l’étude “confirme au moins l’importance de Reelin, qui, je dois le dire, a été négligée”.
L’histoire de Reelin n’aurait peut-être jamais eu lieu sans la coopération d’environ 1 500 membres d’une grande famille colombienne porteuses de la variante du gène Paisa.
Les premiers membres de cette famille ont été identifiés dans les années 1980 par le Dr Francisco Lopera Restrepo, chef du département de neurologie clinique de l’Université d’Antioquia. Depuis lors, les membres de la famille ont participé à un certain nombre d’études, notamment à des essais de médicaments expérimentaux contre la maladie d’Alzheimer.
Pendant cette période, les scientifiques ont identifié plusieurs membres de la famille qui ont hérité de la variante du gène Paisa mais ont maintenu leur santé cognitive bien au-delà de l’âge auquel la démence se développe généralement.
Certains semblent protégés par une version extrêmement rare du gène APOE appelée variante de Christchurch, tandis que d’autres semblent protégés par le gène responsable de Reelin.
Ces deux découvertes ont été rendues possibles parce que certains membres de la famille colombienne ont subi des examens répétés dans leur pays d’origine et se sont même rendus à Boston pour des scanners cérébraux et d’autres tests complexes.
«Ces personnes ont accepté de participer à l’étude, de donner leur sang et de donner leur cerveau après leur mort», explique Arboleda-Velázquez. “Et ils ont changé le monde.”
La dopamine accélère le «nettoyage» du cerveau chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ce qui ralentit considérablement la perte de mémoire. Des neuroscientifiques japonais et européens ont découvert que l’introduction de grandes quantités de dopamine dans le cerveau de souris prédisposées à développer la maladie d’Alzheimer conduit à une production accélérée de l’enzyme responsable de la destruction des molécules pathogènes de la protéine bêta-amyloïde. Cela ralentit considérablement la perte de mémoire, a rapporté le service de presse du centre japonais de recherche sur le cerveau RIKEN.
«Nous avons montré que le traitement par les précurseurs de la dopamine réduit la concentration d’accumulations dangereuses de bêta-amyloïde et améliore la mémoire chez les souris sujettes au développement de la maladie d’Alzheimer. L’étude des mécanismes par lesquels la dopamine régule la production de l’enzyme néprilysine aidera à créer de nouveaux traitements pour prévenir le développement de la maladie d’Alzheimer», a déclaré Naoto Watamura, chercheur au RIKEN Brain Research Center, dont les propos sont cités par le service de presse de l’organisation.
Les chercheurs ont fait cette découverte en étudiant les mécanismes intracellulaires qui influencent la production de l’enzyme néprilysine dans le tissu cérébral des mammifères. Cette protéine décompose les molécules bêta-amyloïdes et autres protéines «indésirables» dans les neurones des personnes et des animaux en bonne santé, provoquant des perturbations dans sa production et contribuant ainsi au développement de la maladie d’Alzheimer et d’autres formes de démence.
Des biologistes japonais et européens se sont intéressés à savoir si les neurones pourraient produire plus activement de la néprilysine en introduisant dans l’organisme l’une des hormones ou des molécules de signalisation déjà existantes. Ainsi, les scientifiques ont créé une culture spéciale de neurones dans le cortex, l’hippocampe et les parties profondes du cerveau des souris et ont surveillé comment l’ajout de diverses substances affectait l’activité du gène NEP, responsable de la production de néprilysine.
Ces expériences ont montré que l’administration de l’hormone du plaisir dopamine ou de son précurseur, la molécule L-DOPA, augmentait significativement l’activité du gène NEP et conduisait à une augmentation de la concentration de néprilysine et à l’élimination de la bêta-amyloïde des neurones. La découverte a forcé les scientifiques à retracer comment l’introduction de L-DOPA dans le corps de souris prédisposées à développer la maladie d’Alzheimer, ainsi que l’activation forcée des neurones dopaminergiques, affecteraient leur fonction cérébrale.
Des expériences ont montré que la concentration de bêta-amyloïde dans les neurones du cortex de la souris diminuait sensiblement quelques semaines après le début du traitement, ce qui permettait aux souris de se souvenir beaucoup plus souvent et mieux des informations sur les dangers potentiels dans leur enclos. Les médicaments à base de L-DOPA sont déjà utilisés pour traiter la maladie de Parkinson, ce qui laisse espérer le développement rapide d’approches accélérant l’élimination de la bêta-amyloïde du cerveau des porteurs de la maladie d’Alzheimer, ont conclu les scientifiques.
La maladie d’Alzheimer est l’un des types de démence sénile les plus courants. Selon les scientifiques, il se développe à la suite de l’accumulation de bêta-amyloïde dans les neurones – des enchevêtrements de protéines toxiques constitués de molécules de protéines APP endommagées. En plus de la bêta-amyloïde, d’autres molécules toxiques s’accumulent dans les cellules cérébrales au cours du développement de la maladie d’Alzheimer, notamment les brins endommagés de la protéine tau.
