La MHRA a approuvé Casgevy pour le traitement de la drépanocytose (SCD) et de la bêta-thalassémie transfusionnelle. Il s’agit de maladies génétiques permanentes causées par des mutations dans les gènes codant pour l’hémoglobine, une protéine nécessaire aux globules rouges pour transporter l’oxygène dans tout le corps. CRISPR pourrait traiter une forme courante de cécité héréditaire. Le prix Nobel de chimie 2020 a été décerné à deux femmes qui ont développé un outil d’édition génétique appelé CRISPR-Cas9, qui coupe l’ADN comme des ciseaux moléculaires.
Les scientifiques ont présenté CRISPR au monde entier en tant qu’outil d’édition de gènes à l’été 2012, lorsque des articles historiques rédigés par deux groupes indépendants ont démontré comment le système pouvait être utilisé pour couper l’ADN. Nous voyons désormais CRISPR être utilisé dans des traitements médicaux innovants.
Avant ces articles fondateurs, d’autres chercheurs ont commencé à comprendre comment CRISPR fonctionnait à l’intérieur des microbes. Bien que CRISPR soit surtout connu comme outil d’édition de gènes, il a été découvert pour la première fois chez des bactéries et les scientifiques ont réalisé qu’il agissait comme une sorte de système immunitaire, une défense contre les virus. Dans ce système immunitaire, la bactérie possède une banque de mémoire remplie de matériel génétique provenant du virus. La bactérie conservera ce matériel après avoir été attaquée par le virus pour se protéger des invasions futures.
Cette banque de mémoire est associée à de minuscules ciseaux moléculaires appelés protéines Cas, qui coupent l’ADN, et à une molécule qui guide les ciseaux vers leur cible. Chez les bactéries, cette cible est un envahisseur viral. Šikšnis et ses collègues ont démontré que les scientifiques peuvent utiliser ces ciseaux à leur avantage, en ciblant tout ADN qu’ils souhaitent modifier. Ils l’ont spécifiquement démontré en utilisant la protéine Cas9 comme exemple.
Aux côtés de Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier, auteurs d’un autre article révolutionnaire sur CRISPR publié en 2012, Sikshnis a reçu le prix Kavli 2018 en nanosciences pour son invention de CRISPR-Cas9, un «nanooutil de précision pour l’édition de l’ADN». Lui et son équipe explorent actuellement la diversité des systèmes CRISPR présents dans la nature pour déterminer lesquels pourraient être utiles à la conception de génomes.
Le système CRISPR-Cas9 utilise Cas9 comme ciseaux moléculaires et une molécule d’ARN comme guide pour les ciseaux.
Un article de 2012 a montré qu’il est possible de reprogrammer la protéine Cas9 et de la cibler sur n’importe quelle séquence du génome. Il s’agit en réalité d’un système très polyvalent qui peut être utilisé pour l’édition du génome dans une variété d’organismes modèles.
Ce traitement présente plusieurs limites car dans ce cas le traitement se déroule ex vivo. Cela signifie que les cellules à traiter sont retirées du corps du patient, puis un outil Cas9 est utilisé pour corriger la mutation – ou, essentiellement, déclencher la production d’hémoglobine fœtale. Et puis ces cellules artificielles doivent être réintroduites dans le corps du patient. Et bien sûr, il s’agit d’une sorte de procédure complexe et longue.
Bien sûr, ce serait formidable si les traitements CRISPR pouvaient être effectués directement dans le corps humain – nous appelons cela in vivo. Mais en réalité, pour y parvenir, plusieurs défis doivent être surmontés: Premièrement, nous devons introduire cet outil CRISPR dans des tissus ou organes spécifiques du corps humain. Et bien sûr, il existe de nombreuses façons de fournir des outils CRISPR, mais depuis la COVID, les vaccins à ARNm ont été approuvés comme option thérapeutique pour le traitement et la prévention de la COVID. Et maintenant, l’ARNm en combinaison avec des nanoparticules lipidiques est devenu l’une des méthodes clés permettant d’administrer Cas9 à diverses cellules et tissus du corps humain.
D’autres systèmes de transmission sont également à l’étude, notamment les particules pseudo-virales et les virus adéno-associés. Ainsi, les AAV sont également utilisés comme véhicules de livraison, et ils sont approuvés comme véhicules de livraison sûrs dans le corps humain – mais avec les AAV, par exemple, il existe une limitation de charge d’emballage et il faut trouver des outils d’édition génétique plus petits qui peuvent être regroupés en un seul. Particule AAV.
Virginijus Siksnis étudie la diversité des systèmes CRISPR présents dans la nature. Université de Vilnius
Premièrement, les chercheurs étudient les séquences d’ADN microbien présentes dans d’énormes bases de données, dans lesquelles de nouveaux systèmes CRISPR peuvent être trouvés. Des efforts sont ensuite faits pour les exprimer dans différentes bactéries, les isoler, les caractériser, puis les transférer dans des cellules humaines pour voir s’ils peuvent être utilisés comme de nouveaux outils de modification du génome.
Il était clair dès le début que les maladies génétiques provoquées par une seule mutation, comme la drépanocytose, seraient la première cible. Cela semblait facilement réalisable car il suffisait de corriger une mutation du génome. Une partie du mérite de ce traitement contre la drépanocytose basé sur Cas9 devrait revenir aux personnes qui étudient la drépanocytose depuis des décennies. Ils ont donné un aperçu des mécanismes pathologiques impliqués dans le traitement.
CRISPR-Cas9 est une sorte de technologie universelle ou multifonctionnelle car elle peut être utilisée pour créer n’importe quel organisme vivant. Vous essayez simplement de créer de l’ADN, et l’ADN est le modèle de tout organisme vivant. Ainsi, au lieu de modifier les gènes des cellules humaines, vous pourriez également envisager de modifier une population de bactéries, par exemple celles trouvées dans l’intestin humain. Et ces populations bactériennes peuvent être créées.
Les technologies CRISPR peuvent également être utilisées comme agents antiviraux. Actuellement, le problème avec les antibiotiques est assez clair: nous perdons probablement notre bataille contre les bactéries en utilisant des antibiotiques. De nouveaux antibiotiques sont toujours nécessaires et ils sont très difficiles à trouver, difficiles et coûteux. C’est pourquoi des technologies alternatives sont développées, comme la thérapie virale ou les systèmes antibactériens CRISPR.
CRISPR a été utilisé il y a quelques années en Chine pour créer des embryons humains. C’est donc une limite que les scientifiques sont prêts à ne pas franchir car elle pourrait être très dangereuse.
Exa-cel, également connu sous le nom de marque Casgevy, a reçu sa première approbation réglementaire le 16 novembre 2023 de la part de l’Agence britannique de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) pour le traitement de deux maladies du sang débilitantes: la drépanocytose et la dépendance aux transfusions. maladie des cellules bêta. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a par la suite approuvé cette thérapie comme traitement des deux maladies.
Le premier traitement au monde utilisant la technologie d’édition génétique CRISPR a été approuvé. Les régulateurs des médicaments ont approuvé une thérapie CRISPR appelée Casgevy pour traiter les troubles sanguins héréditaires.
La décision historique des régulateurs d’approuver Casgevy pourrait marquer le début d’une nouvelle ère de thérapie génique. Cependant, des questions demeurent quant à la disponibilité du traitement et à sa sécurité à long terme.
La MHRA a approuvé Casgevy pour le traitement de la drépanocytose (SCD) et de la bêta-thalassémie transfusionnelle. Il s’agit de maladies génétiques permanentes causées par des mutations dans les gènes codant pour l’hémoglobine, une protéine nécessaire aux globules rouges pour transporter l’oxygène dans tout le corps.
On estime que plus de 100 000 personnes aux États-Unis souffrent de SCD, mais le taux est plus élevé pour certaines populations que pour d’autres. Par exemple, 1 enfant noir sur 365 naît avec une MCS. La maladie modifie la forme des globules rouges d’une personne afin qu’ils prennent la forme d’un C plutôt que d’une forme ronde. Les cellules falciformes meurent rapidement et se collent les unes aux autres, bloquant ainsi les vaisseaux sanguins. En conséquence, les patients développent une anémie et subissent souvent des crises de douleur intense, appelées crises douloureuses.
La bêta-thalassémie touche environ 1 personne sur 100 000 dans le monde, et elle touche de manière disproportionnée les personnes d’origine méditerranéenne, asiatique, africaine et moyen-orientale. Les patients atteints de bêta-thalassémie ne produisent pas suffisamment d’hémoglobine, ce qui peut entraîner une anémie sévère, tandis que l’anémie falciforme survient en raison d’un manque de globules rouges sains. «Dépendante des transfusions» signifie que la maladie est si grave que les patients ont besoin de transfusions régulières de globules rouges tout au long de leur vie.
Casgevy est basé sur une technologie révolutionnaire d’édition génétique appelée CRISPR, développée pour la première fois en 2012. Le système CRISPR coupe les gènes de l’ADN à l’aide de l’enzyme Cas9. Ces «ciseaux moléculaires» sont dirigés vers l’ADN cible par une molécule d’ARN. La technologie a été adaptée d’un mécanisme de défense naturel que les bactéries et autres organismes simples appelés archées utilisent contre les virus.
Casgevy cible le gène BCL11A. Le gène code pour une protéine qui régule normalement le passage de la version fœtale de l’hémoglobine à la version adulte peu après la naissance. Cependant, chez les patients atteints de SCD et de bêta-thalassémie, l’hémoglobine adulte est défectueuse.
Le but de Casgevy est de désactiver BCL11A et ainsi permettre à l’organisme de continuer à fabriquer de l’hémoglobine fœtale puisque la version adulte ne fonctionne pas. Pour ce faire, des cellules souches hématopoïétiques sont prélevées dans la moelle osseuse du patient et le gène BCL11A est édité à l’aide de Casgevy en laboratoire. Les cellules modifiées contenant de l’hémoglobine fonctionnelle sont ensuite réinfusées dans le corps du patient. Avant la perfusion, le patient doit prendre un médicament de chimiothérapie appelé busulfan pour éliminer les cellules non modifiées encore présentes dans la moelle osseuse, rapporte STAT News.
Cette illustration de CRISPR en action montre Cas9 (bleu et rose) attaché à l’ADN (violet) à côté d’une molécule d’ARN guide (orange). JUAN GAERTNER/BIBLIOTHÈQUE DE PHOTOS SCIENTIFIQUES
Ce processus d’adaptation aux nouvelles cellules modifiées est long. “Les patients devront peut-être passer au moins un mois à l’hôpital pendant que les cellules traitées s’installent dans la moelle osseuse et commencent à produire des globules rouges contenant une forme stable d’hémoglobine”, a indiqué la MHRA dans un communiqué.
Dans deux essais cliniques de stade avancé, Casgevy a restauré la production d’hémoglobine chez la plupart des patients atteints de SCD et de bêta-thalassémie et amélioré leurs symptômes. Vingt-huit des 29 patients atteints de drépanocytose n’ont présenté aucune crise douloureuse grave pendant au moins un an après le traitement par Casgevy. De même, 39 des 42 patients atteints de bêta-thalassémie n’ont pas eu besoin de transfusions de globules rouges au cours de la même période suivant le traitement. Les trois patients restants ont nécessité des transfusions plus de 70 % moins souvent.
Aucun problème grave d’innocuité du médicament n’a été observé dans aucun des deux essais cliniques de stade avancé sur Casgevy, bien que certains effets secondaires temporaires, tels que fièvre et fatigue, aient été signalés. Ces deux essais sont en cours et la sécurité à long terme de Casgevy continue d’être surveillée par des organismes de réglementation tels que la MHRA et la FDA, ainsi que par les fabricants de thérapies Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics.
Cependant, certaines inquiétudes subsistent quant à la sécurité globale des thérapies basées sur CRISPR. Il existe notamment des inquiétudes concernant les effets «hors cible», qui se produisent lorsque Cas9 agit sur d’autres parties du génome qui n’étaient pas censées changer, provoquant ainsi des effets secondaires indésirables.
“Il est bien connu que CRISPR peut conduire à de fausses modifications génétiques avec des conséquences inconnues sur les cellules traitées”, a déclaré David Rueda, chef du département de biophysique moléculaire et cellulaire à l’Imperial College de Londres, au UK Science Media Centre. “Nous devons connaître l’ensemble des données de séquençage du génome de ces cellules avant de pouvoir tirer des conclusions”, a-t-il déclaré. Cela impliquera d’examiner tout l’ADN des cellules éditées par Kasgewi pour voir s’il y a des effets hors cible.
En novembre 2023, le Royaume-Uni a approuvé Casgevy pour les personnes de plus de 12 ans atteintes de drépanocytose ou de bêta-thalassémie transfusionnelle. En décembre, la FDA a approuvé le traitement pour les personnes âgées de 12 ans et plus atteintes de drépanocytose, et en janvier 2024, l’agence a approuvé Casgevy pour les personnes atteintes de bêta-thalassémie transfusionnelle dépendante de la même catégorie d’âge.
Le traitement est actuellement examiné par l’Agence européenne des médicaments de l’Union européenne et la Food and Drug Administration d’Arabie Saoudite, de sorte que d’autres pays pourraient bientôt approuver Casgevy, selon Vertex.
On ne sait pas exactement quand Casgevy sera disponible, mais sa portée dépendra largement de son coût. La thérapie génique peut coûter des millions de dollars, et il semble que Casgevy ne fera pas exception. Cela pourrait le rendre hors de portée de nombreuses personnes qui en ont besoin.
“Le problème est que ces traitements seront très coûteux, la clé est donc de les rendre plus largement disponibles dans le monde”, a déclaré Kay Davies, professeur d’anatomie à l’Université d’Oxford, au British Science Media Center.
Un porte-parole de Vertex a déclaré à Nature que la société n’avait pas encore fixé de prix pour Casgevy au Royaume-Uni, mais qu’elle «travaillait avec les autorités sanitaires pour garantir le remboursement et l’accès au médicament pour les patients éligibles dès que possible».
Intellia Therapeutics développe des thérapies CRISPR pour traiter les maladies héréditaires de l’intérieur du corps, rapporte STAT News. De plus, une version modifiée de CRISPR appelée «édition de base» qui peut cibler des éléments constitutifs individuels de l’ADN est en cours de test comme moyen de traiter des maladies. Par exemple, Verve Therapeutics teste un tel traitement expérimental pour les maladies cardiaques. Un autre nouveau type de thérapie prometteur, appelé « édition de base », implique CRISPR mais «inclut également des enzymes supplémentaires et des instructions génétiques pour insérer, supprimer ou réécrire de courts segments d’ADN», rapporte STAT News.
CRISPR pourrait traiter une forme courante de cécité héréditaire, suggèrent les premières preuves. Dans une petite étude, certaines personnes atteintes d’une perte de vision héréditaire ont constaté une amélioration de leur vision après un traitement par CRISPR.
Les premiers essais cliniques suggèrent que la thérapie CRISPR injectée directement dans l’œil pourrait s’avérer prometteuse dans le traitement de la forme la plus courante de perte de vision héréditaire chez les enfants.
Cette forme de perte de vision, appelée amaurose congénitale de Leber (ACL), apparaît souvent à la naissance et résulte d’un dysfonctionnement ou de la mort des cellules photosensibles appelées photorécepteurs de la rétine, au fond de l’œil. De tels problèmes résultent de mutations dans au moins 20 gènes.
Certaines des causes les plus courantes de LCA sont des mutations dans le gène qui code pour la protéine centrosomale 290 (CEP290). Plus des trois quarts des personnes atteintes de la maladie sont porteuses d’une mutation spécifique qui affecte CEP290, essentielle au bon fonctionnement des photorécepteurs.
Il n’existe actuellement aucun remède contre l’ACL, mais il est désormais prouvé que le célèbre outil d’édition génétique CRISPR peut être utilisé en toute sécurité pour améliorer la vision de certaines personnes atteintes de cette maladie. Les résultats de la première phase de l’étude ont été publiés dans le New England Journal of Medicine.
L’essai est également remarquable car il a inclus la première personne à recevoir un traitement basé sur CRISPR directement dans le corps. En comparaison, la première thérapie CRISPR approuvée consiste à prélever des cellules du corps, à les modifier en laboratoire, puis à les restituer au patient.
Ici, des chirurgiens du Casey Eye Institute de l’OHSU effectuent une édition génétique CRISPR dans le corps dans le cadre d’un essai clinique récent. OHSU/Kristyna Wentz-Graff
L’étude a porté sur 14 personnes – 12 adultes et deux enfants. Tous présentaient une mutation spécifique du gène CEP290, qui touche la majorité des patients LCA. Les participants ont reçu une injection d’un médicament CRISPR appelé EDIT-101 dans l’œil présentant la perte de vision la plus importante. L’autre œil servait de comparaison.
EDIT-101 contient de minuscules guides qui dirigent des paires de «ciseaux moléculaires» – appelés enzymes Cas9 – vers le gène mutant CEP290. Les ciseaux ont découpé la partie défectueuse du gène, rétablissant ainsi sa fonction.
L’équipe a utilisé une stratégie basée sur CRISPR car CEP290 est un gène de grande taille, ce qui en fait une cible difficile pour la thérapie génique traditionnelle. Certaines thérapies géniques utilisent des virus modifiés pour introduire des gènes fonctionnels dans les cellules afin de remplacer les gènes défectueux, mais le gène CEP290 est trop volumineux pour s’intégrer dans un tel système de délivrance.
Après ce traitement, tous les participants ont subi des tests de vision, effectués tous les trois mois pendant un an, suivis d’une surveillance moins fréquente pendant deux ans. À la fin de la période d’essai, 11 des 14 volontaires ont montré des améliorations mesurables sur au moins un test de vision, tandis que six ont constaté des améliorations sur deux tests ou plus. Un participant à l’essai a déclaré qu’il était capable de retrouver son téléphone s’il le perdait et qu’il était capable de voir les petites lumières de sa machine à café, ce qu’il ne pouvait pas faire avant le traitement.
Ceux qui n’ont pas montré d’amélioration mesurable avaient tendance à se trouver à un stade ultérieur de la maladie, dans lequel leurs cellules présentaient des niveaux élevés de dysfonctionnement au départ, ont noté les participants à l’étude. Aucun des participants n’a ressenti d’effets secondaires indésirables liés au traitement.
Bien que EDIT-101 puisse traiter les cellules présentes dans la rétine, il ne peut pas inverser la perte de cellules déjà mortes. Cela signifie que les participants peuvent constater une certaine amélioration de leur vision, mais celle-ci reste réduite.
La prochaine étape consistera à tester la thérapie sur davantage de patients. L’équipe espère notamment tester le médicament chez des patients plus jeunes, qui, nous l’espérons, pourront obtenir des résultats encore meilleurs.
Le prix Nobel de chimie 2020 a été décerné à deux femmes qui ont développé un outil d’édition génétique appelé CRISPR-Cas9, qui coupe l’ADN comme des ciseaux moléculaires.
Cette technologie “a non seulement révolutionné la science fondamentale, mais a également donné naissance à des cultures innovantes et mènera à de nouveaux traitements révolutionnaires”, a déclaré Klaas Gustafsson, président du Comité Nobel de chimie, dans un communiqué. Grâce à la capacité de couper habilement des séquences d’ADN spécifiques du génome, les scientifiques peuvent identifier la fonction des gènes; Ces découvertes contribuent non seulement à notre compréhension fondamentale du fonctionnement de ces gènes, mais pourraient également avoir des applications pratiques, telles que la culture de cultures résistantes à la sécheresse et aux ravageurs et le développement de traitements contre le cancer et les maladies génétiques. Le système génétique de copier-coller est également utilisé dans de nouveaux tests de diagnostic du COVID-19.
Le prix Nobel pour leur développement de l’édition du génome a été décerné à Emmanuelle Charpentier, directrice de l’unité de recherche sur les pathogènes de la Max Planck Society, et à Jennifer Doudna, professeur de biochimie, biophysique et biologie structurale à l’Université de Californie à Berkeley. Selon Science Magazine, il s’agit du premier prix Nobel scientifique attribué à une équipe entièrement féminine.
Le développement de CRISPR-Cas9 a commencé par hasard lorsque Charpentier étudiait la bactérie Streptococcus pyogenes, responsable de diverses maladies allant de l’amygdalite à la septicémie, selon un communiqué du comité Nobel. La bactérie contient une molécule appelée tracrRNA, a découvert Charpentier, qui protège S. pyogenes de l’infection par des virus, selon un rapport de 2011 dans la revue Nature.
Il s’avère que le tracrRNA n’est qu’un composant d’un mécanisme de défense plus vaste connu sous le nom de système CRISPR/Cas, que les bactéries utilisent pour couper et dégrader l’ADN des virus qui tentent de les infecter. Après une attaque virale, les bactéries incorporent une partie de l’ADN viral dans leur propre génome; ces butins de bataille s’alignent à travers le génome, apparaissant à plusieurs reprises, et sont connus sous le nom de «groupes de courtes répétitions palindromiques régulièrement espacées», abrégé en CRISPR. On pense que ces gènes archivés aident les bactéries à reconnaître les virus et à repousser de futures attaques.
Mais pour couper d’abord l’ADN viral, les bactéries utilisent des protéines «associées à CRISPR» appelées protéines Cas, guidées par le tracrRNA et d’autres molécules.
Après la découverte du tracrRNA, Charpentier a commencé à collaborer avec Doudna et les deux ont recréé les ciseaux génétiques des bactéries dans un tube à essai. Dans leurs travaux fondateurs, publiés en 2012 dans la revue Science, ils ont simplifié le système pour en faire un outil pratique d’édition de gènes capable de cibler et de couper des séquences d’ADN spécifiques du génome. L’outil a depuis été affiné et utilisé pour un large éventail d’applications, y compris le développement récent de tests de diagnostic pour le COVID-19, rapporte la BBC.
“Cette découverte, issue à l’origine du mécanisme de défense naturel des bactéries contre les virus, aura d’innombrables applications dans le traitement et la guérison des maladies génétiques et la lutte contre le cancer, ainsi qu’un impact sur l’agriculture et d’autres domaines”, Louis Echegoyen, président,» a déclaré dans un communiqué l’American Chemical Society. «L’avenir de cette technologie est vraiment brillant et prometteur.»
Certains scientifiques s’attendaient à ce que le biochimiste Feng Zhang du Broad Institute partage le prix Nobel avec Charpentier et Doudna car, peu après leur découverte, il a démontré que CRISPR fonctionne également dans les cellules de mammifères, rapporte Science Magazine. Sur la base des travaux de Zhang, le Broad Institute a reçu le premier brevet pour utiliser la technologie d’édition de gènes CRISPR chez les eucaryotes – des cellules complexes dotées de noyaux pour stocker l’ADN – mais les instituts Charpentier et Doudna continuent de se battre pour leurs propres brevets, selon The Scientist.
