La thérapie génique est devenue une actualité majeure ces dernières années, en partie grâce au développement rapide des biotechnologies qui permettent aux médecins de réaliser de tels traitements. D’une manière générale, la thérapie génique est une technique utilisée pour traiter ou prévenir une maladie en modifiant le contenu ou l’expression de l’ADN des cellules, souvent en remplaçant des gènes défectueux par des gènes fonctionnels.
Le terme «thérapie génique» apparaît parfois avec des informations erronées sur les vaccins à ARNm, qui incluent les vaccins Pfizer et Moderna contre la COVID-19. Ces vaccins contiennent de l’ARNm, un cousin génétique de l’ADN, qui incite les cellules à fabriquer la «protéine de pointe» du coronavirus. Les vaccins ne modifient pas l’ADN des cellules et, une fois le pic créé, les cellules détruisent la majeure partie de l’ARNm. D’autres vaccins contre le COVID-19 incluent des vaccins à vecteur viral fabriqués par AstraZeneca et Johnson & Johnson, qui délivrent de l’ADN dans les cellules pour les amener à produire des protéines de pointe. Les cellules qui fabriquent les protéines de pointe, en utilisant les instructions des vaccins à ARNm ou à vecteur viral, sont ciblées par le système immunitaire afin qu’elles ne restent pas longtemps. Ceci est différent de la thérapie génique, qui vise à modifier la fonction cellulaire sur le long terme.
L’ADN est une molécule qui stocke des informations génétiques, et les gènes sont des informations génétiques que les cellules utilisent pour fabriquer un produit spécifique, tel qu’une protéine. L’ADN se trouve à l’intérieur du noyau cellulaire, où il est conditionné en chromosomes, ainsi qu’à l’intérieur des mitochondries, les organelles « centrales » situées à l’extérieur du noyau.
Bien qu’il existe des maladies mitochondriales qui pourraient un jour être traitées par thérapie génique, le terme «thérapie génique» fait actuellement référence aux traitements qui ciblent les gènes nucléaires, les gènes des 23 paires de chromosomes à l’intérieur du noyau.
Illustration de l’ADN à l’intérieur des chromosomes, qui se retrouvent ensuite à l’intérieur du noyau d’une cellule. BSIP/UIG
Classiquement, la thérapie génique fait référence au processus consistant soit à «désactiver» un gène dysfonctionnel, soit à ajouter une copie d’un gène fonctionnel au noyau dans le but d’améliorer la fonction cellulaire. Actuellement, la thérapie génique cible les maladies qui résultent d’un problème avec un seul gène ou tout au plus quelques gènes, plutôt que celles qui affectent plusieurs gènes.
Cependant, le domaine de la thérapie génique s’étend désormais pour inclure des stratégies qui n’entrent pas toutes dans les catégories classiques consistant à éliminer les mauvais gènes ou à ajouter de bons gènes. Par exemple, les chercheurs de Sangamo Therapeutics développent des traitements génétiques pour les maladies de Parkinson, d’Alzheimer et de Huntington qui agissent en améliorant ou en supprimant l’activité de gènes spécifiques.
Bien que les traitements puissent ajouter des gènes aux cellules du corps, désactiver des gènes ou modifier la fonction des gènes d’une manière ou d’une autre, chaque thérapie génique cible les cellules de tissus corporels spécifiques. Ainsi, lorsque les scientifiques et les médecins parlent des effets de la thérapie génique sur l’ADN, ils ne parlent pas de tout l’ADN présent dans le corps, mais seulement d’une partie de celui-ci.
La thérapie génique peut être pratiquée ex vivo et in vivo.
La thérapie génique ex vivo signifie que les cellules sont retirées du corps, traitées, puis renvoyées dans le corps. Il s’agit d’une approche utilisée pour traiter les maladies génétiques des cellules sanguines, dans la mesure où la moelle osseuse peut être prélevée sur le patient et les cellules souches de cette moelle osseuse peuvent être traitées par thérapie génique, par exemple pour remplacer un gène manquant ou ne fonctionnant pas correctement. – et les cellules transformées peuvent être réinjectées au patient.
La thérapie génique in vivo signifie que la thérapie génique elle-même est administrée ou perfusée à une personne. Il peut s’agir d’une injection directement dans le site anatomique où la thérapie génique est nécessaire (un exemple courant est la rétine), ou d’une injection ou d’une perfusion de la charge génétique à délivrer au tissu corporel là où elle est nécessaire.
La thérapie génique peut consister à introduire des gènes dans des cellules et des tissus humains pour traiter une maladie. Ce diagramme montre un exemple de thérapie génique ex vivo. Aldona Grishkeviciene
Dans la thérapie génique ex vivo et in vivo, la charge génétique est conditionnée dans un conteneur appelé vecteur avant d’être délivrée aux cellules ou au corps. Un de ces vecteurs est le virus adéno-associé (AAV). Il s’agit d’un groupe de virus qui existent dans la nature, mais dont les gènes normaux ont été supprimés et remplacés par une charge génétique, les transformant ainsi en vecteurs de thérapie génique.
L’AAV est utilisé pour la thérapie génique depuis de nombreuses années car il présente un bon bilan en matière de sécurité. Il est beaucoup moins susceptible de déclencher une réponse immunitaire dangereuse que d’autres virus utilisés comme vecteurs il y a des décennies, lorsque la thérapie génique en était à ses balbutiements. De plus, le conditionnement des charges utiles génétiques dans des porteurs d’AAV permet à la thérapie génique injectée ou infusée de se déplacer vers des tissus corporels spécifiques là où elle est nécessaire. En effet, il existe de nombreux types d’AAV et certains types sont attirés par certains tissus ou organes. Ainsi, si une cargaison génétique doit atteindre les cellules hépatiques, par exemple, elle peut être conditionnée dans un type d’AAV qui aime aller vers le foie.
Au début de la thérapie génique, lancée en 1989, les chercheurs utilisaient des rétrovirus comme vecteurs. Ces virus délivraient une cargaison génétique directement aux chromosomes nucléaires du patient. Cependant, on craignait que cette intégration de nouvel ADN dans les chromosomes puisse provoquer des changements conduisant au cancer, c’est pourquoi cette stratégie a été initialement abandonnée. (Plus récemment, des scientifiques ont utilisé avec succès des rétrovirus dans une thérapie génique expérimentale sans provoquer de cancer; par exemple, une thérapie basée sur les rétrovirus a été utilisée pour traiter des nourrissons atteints de la «maladie du garçon bulle».)
S’éloignant des rétrovirus, les chercheurs se sont tournés vers les adénovirus, qui offraient l’avantage de transmettre la charge génétique sous la forme d’un épisome, un morceau d’ADN qui fonctionne comme un gène à l’intérieur du noyau mais reste une entité distincte des chromosomes. Le risque de cancer était extrêmement faible grâce à cette innovation, mais les vecteurs adénoviraux se sont avérés stimuler le système immunitaire de manière très puissante. En 1999, une réaction immunitaire à une thérapie génique utilisant un adénovirus a entraîné la mort de Jesse Gelsinger, 18 ans, qui s’était porté volontaire pour participer à un essai clinique.
Les chercheurs en thérapie génique ont abandonné l’utilisation des rétrovirus et se sont tournés vers les adénovirus. Seksan Mongkhon Khamsao
La mort de Gelsinger a choqué la communauté de la thérapie génique, bloquant le domaine pendant plusieurs années, mais les thérapies géniques modernes basées sur l’AAV qui ont émergé au fil des années ne sont pas dangereuses. Cependant, ils ont tendance à être coûteux et les taux de réussite varient, ils sont donc généralement utilisés en dernier recours pour un nombre croissant de maladies génétiques.
La thérapie génique permet de traiter certaines maladies du sang comme l’hémophilie A, l’hémophilie B, la drépanocytose et, à partir de 2022, la bêta-thalassémie. Le point commun de ces maladies est que le problème se résume à un seul gène. Cela a rendu la bêta-thalassémie et la drépanocytose facilement accessibles à la thérapie génique ex vivo, qui consiste à retirer et à modifier les cellules souches de la moelle osseuse, tandis que l’hémophilie A et l’hémophilie B sont traitées par thérapie génique in vivo ciblant les cellules hépatiques. Cependant, il existe d’autres traitements pour ces troubles sanguins, la thérapie génique est donc plutôt un dernier recours.
De nombreux troubles dus à une carence enzymatique sont également dus à un mauvais gène qui doit être remplacé. L’adrénoleucodystrophie cérébrale, qui provoque une accumulation d’acides gras dans le cerveau, est l’un de ces troubles qui peut être traité par thérapie génique, selon le Boston Children’s Hospital. La thérapie cellulaire CAR T, approuvée pour certains cancers, consiste à éliminer et à modifier les cellules immunitaires d’un patient et est connue sous le nom de «thérapie génique cellulaire».
La thérapie génique s’est également révélée utile dans le traitement des maladies héréditaires de la rétine pour lesquelles d’autres traitements ont échoué. Un autre groupe de cibles pour la thérapie génique sont les maladies du système nerveux.
Par exemple, la thérapie génique est en cours de développement pour traiter deux maladies génétiques appelées maladie de Tay-Sachs et maladie de Sandhoff. Les deux conditions se produisent parce que les organites appelés lysosomes se remplissent de molécules ressemblant à de la graisse appelées gangliosides. Les conséquences de ces maladies comprennent des retards de développement, une perte de compétences précédemment acquises, une raideur, une cécité, une faiblesse et un manque de coordination pouvant aller jusqu’à la paralysie. Les enfants nés avec la maladie de Tay-Sachs et la maladie de Sandhoff ne survivent généralement pas au-delà de l’âge de 2 à 5 ans.
L’édition génétique CRISPR est une méthode puissante de modification de l’ADN qui pourrait un jour être utilisée en thérapie génique. Voici une description simplifiée du fonctionnement de l’édition génétique CRISPR. ttsz
“Il n’y avait aucun test prénatal ou néonatal rationnel pour le syndrome de Tay-Sachs et le syndrome de Sandhoff parce qu’il n’y avait aucun traitement disponible”, a déclaré le Dr Jagdeep Walia, généticien clinicien et chef du département de génétique médicale au Département de pédiatrie et du Centre des sciences de la santé à Kingston et l’Université Queen’s en Ontario, Canada. Walia développe une thérapie génique visant à remplacer le gène Hex A, une enzyme déficiente chez ces enfants. Jusqu’à présent, le traitement a montré une bonne efficacité et sécurité sur des modèles animaux, mais il doit encore être testé sur l’homme.
L’avenir s’annonce prometteur en matière de thérapie génique en général, grâce aux nouveaux développements technologiques, notamment l’édition génétique CRISPR. Il s’agit d’une méthode extrêmement puissante pour découper des parties de molécules d’ADN et même pour en insérer de nouvelles. CRISPR n’est pas la première méthode utilisée par les scientifiques pour modifier l’ADN, mais elle est beaucoup plus polyvalente que les autres méthodes. Il n’est pas encore tout à fait prêt pour la manipulation chromosomique in vivo, mais il évolue de façon exponentielle.
La perspective de transmettre davantage d’informations génétiques aux cellules est peut-être encore plus proche de l’horizon. L’un des principaux inconvénients du vecteur AAV est que chaque particule virale ne peut transporter qu’une petite quantité d’ADN, mais des recherches récentes ont montré qu’un autre type de virus, appelé cytomégalovirus, peut être adapté pour transporter une thérapie génique avec des informations bien plus utiles que AAV. Non seulement cela pourrait un jour étendre la thérapie génique à davantage de maladies nécessitant plus de gènes que ce que l’AAV peut transporter, mais cela pourrait également permettre d’administrer plus d’un gène en une seule thérapie.
